Shirley Brill erhielt ihre Ausbildung zunächst bei Yitzhak Katzap in Israel und studierte später bei Sabine Meyer an der Musikhochschule Lübeck sowie bei Richard Stoltzman am New England Conservatory in Boston, USA. Ihre solistische Karriere begann sie mit dem Israel Philharmonic Orchestra unter der Leitung von Zubin Mehta. Seither konzertierte sie als Solistin mit zahlreichen internationalen Orchestern, wie etwa mit dem Deutschen Symphonieorchester in der Berliner Philharmonie, den Hamburger Symphonikern unter der Leitung von Jeffrey Tate, dem Symphonieorchester des Nationaltheaters Prag in der Kölner Philharmonie, dem Orchestre de Chambre de Genève, dem Nationalen Symphonieorchester des Polnischen Rundfunks oder dem Jerusalem Symphony Orchestra. Zuletzt war sie mit den Münchner Symphonikern in der Philharmonie im Gasteig zu hören.
Shirley Brill ist Siegerin des Concours de Genève (2007) und des Internationalen Klarinettenwettbewerbs Markneukirchen (2006). 2003 erhielt sie den Sonderpreis des internationalen ARD-Musikwettbewerbs.
Regelmäßig ist Shirley Brill zu Gast bei internationalen Musikfestivals wie BBC Proms (England), Davos (Schweiz), Ljubljana (Slowenien), dem Festival de Radio France et Montpellier (Frankreich), der Schubertiade in Österreich oder dem Jerusalem International Chamber Music Festival in Israel. Innerhalb Deutschlands war sie zuletzt in Schleswig-Holstein, beim Rheingau Festival, beim Heidelberger Frühling sowie bei dem Festival “Spannungen” von Lars Vogt zu hören. Sie musizierte zusammen mit Musikern wie Daniel Barenboim, Sabine Meyer, Emmanuel Pahud, Janine Jansen, Tabea Zimmermann, dem Jerusalem String Quartet, dem Fauré Klavierquartett und dem Trio di Clarone. 1999 gründete sie mit dem Pianisten Jonathan Aner das Duo Brillaner. Das Duo trat in zahlreichen Konzerten in Europa (Berliner Philharmonie), den USA (Carnegie Hall), in Asien, Australien und in ihrem Heimatland Israel auf.
Seit 2009 ist Shirley Brill Soloklarinettistin des von Daniel Barenboim geleiteten West-Eastern Divan Orchestra. Gemeinsam mit dem Orchester trat sie in renommierten Konzertsälen wie dem Wiener Musikverein, der Salle Pleyel in Paris, dem KKL in Luzern, der Scala di Milano sowie auf zahlreichen weiteren internationalen Konzertbühnen auf. Im Jahr 2010 durfte sie im Namen des Orchesters den Preis des Westfälischen Friedens entgegennehmen.
Shirley Brill widmet sich auch der Lehrtätigkeit: So unterrichtete sie bereits im Rahmen des Yellow Barn Festivals (USA) und gab Meisterkurse an Konservatorien und Universitäten in Australien, Kanada, Italien, Tschechien, Polen, in der Schweiz und Israel. Shirley Brill war Gastprofessorin an der Hochschule für Musik “Hanns Eisler” Berlin, Dozentin an der Barenboim-Said Akademie und Professorin für Klarinette an die Hochschule für Musik Saar in Saarbrücken. Zum Wintersemester 2021/22 wurde Shirley Brill als Professorin für Klarinette an die Hochschule für Musik Nürnberg berufen.